涨停！百利天恒双抗ADC新药出海，首付款高达57亿元
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又一家企业选择了融资新模式，license-out（出海授权）。
近年来，在定增募资等融资方式收紧、以仿养创难走通等大背景下，license-out成为越来越多创新药企的出路之一，这种新兴模式也给处于融资低谷的创新药带来一丝暖意。
12月12日早间，百利天恒（688506.SH）发布公告称，全资子公司SystImmune 与百时美施贵宝-简称BMS（BMY.US）就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议。
上述合作生效后，BMS将向SystImmune支付8亿美元（约57.42亿元人民币）的首付款，和最高可达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达84亿美元。
值得一提的是，本次交易创造了国产ADC药物出海授权的新纪录，也是首款出海的双抗ADC新药。在上述消息的刺激下，百利天恒12日开盘即涨停，市值突破500亿关口。
8亿美元首付款，国内最大手笔的license-out交易之一
此次交易额“8亿美元预付款+5亿美元近期+71亿美元里程碑付款”创造了国产创新药出海授权的预付款新纪录，也是国内首个出海授权的双抗ADC药物。在此之前，预付款最高的是百济神州（688235.SH）与诺华制药（NVS.US）合作的替雷利珠单抗，预付款6.5亿美元。
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高额的预付款主要还是基于高预期的早期临床数据。
BL-B01D1在2023年的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布了早期临床研究数据显示，BL-B01D1 在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的临床I期研究，共有102例经过标准治疗失败的NSCLC患者入组，并至少接受1剂BL-B01D=治疗，且具有可评估的疗效。其中，有40例为EGFR突变型，62例为EGFR野生型。
结果显示，总体人群的ORR（客观容缓率）为51%。EGFR 变型（n=40）和 EGFR野生型（n=60）患者的中位PFS（无进展生存时间）分别为5.6个月和5.4个月；中位DOR（缓解持续时间）分别为8.5个月和未达到。
此外，在EGFR突变型患者中，不存在中枢神经系统（CNS）转移或CNS转移经治亚组患者（n=13）的ORR为69.2%，确认的ORR为61.5%，中位DOR为12.3个月，中位PFS为15个月。
上市公司方面表示，BL-B01D1在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中，表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。BL-B01D1是全球首款EGFR/HER3 ADC，作为首创双特异性抗体ADC药物，可靶向在大多数上皮性肿瘤中高度表达的EGFR和HER3，独家拥有的双特异性抗体和“连接子-有效载荷”组成，其中包含稳定的、可切割的连接子和拓扑异构酶抑制剂。
“近期BL-B01D1的临床试验表明，该药物在已接受治疗的多种实体瘤患者中展现出广泛的抗肿瘤潜力，同时具有可管理的安全性特征，我们一直钦佩百时美施贵宝在肿瘤领域的研发、创新和商业化能力。这次战略合作是向全球患者提供潜在抗肿瘤药物的重要一步。”SystImmune首席执行官朱义表示。
具体合作模式来看，SystImmune与BMS将分担BL-B01D1全球开发费用，以及在美国市场的利润和亏损。SystImmune将通过其关联公司保留BL-B01D1在中国大陆的独家开发和商业化权利，BMS将从中国大陆的净销售额中获得特许权使用费。在美国和中国大陆以外，SystImmune将从净销售额中收取分级特许权使用费。
双抗ADC爆发背后的“流产”隐患：毒性问题值得深思
肿瘤治疗创新的脚步从未停歇。从小分子靶向药到单抗，再到“1+1>2”的双抗及ADC，再到双抗ADC药物，早期临床数据不断进阶的同时，毒性问题也值得深思。
相较于单抗药物，双抗ADC可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性，并减少副作用；另外，可通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，提高毒素进入肿瘤细胞效率，进一步减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。
但该系列药物与其他创新药一样，“流产率”极高。阿斯利康（AZN.US）MEDI4276为双表位四价HER2 ADC，最终因毒性问题导致整个项目终止。
国内药企ADC交易，来源于医药笔记
全球双抗ADC先行者Zymeworks（ZYME.US）核心产品HER2双抗ADC药物ZW49，虽尚未出现严重的毒性问题，但因其I期临床数据不达预期，股价两度暴跌。
而HER3疗法研发难度更大，至今未能成药，HER3双抗多家药企失败，HER3单抗失败的药企更多，其中包括同为EGFR×HER3双抗的Duligotuzumab，失败的主要原因包括有效性不足、严重不良反应发生率高等。
百利天恒不仅把HER3双抗ADC BL-B01D1推进III期临床，还把HER3双抗SI-B001推进III期临床。
上市公司也坦言其中的风险：“由于生物医药研发具有高科技、高风险、高附加值的特点，药品从早期研究、临床试验报批到投产周期长、环节多，容易受到一些不确定性因素的影响。合作协议中所约定的里程碑付款需要满足一定的条件，最终里程碑付款尚存在不确定性。”
百利天恒12月12日龙虎榜数据，来源于东方财富截屏
值得一提的是，百利天恒此次交易获得市场资金拥趸，股价拉出20cm涨停。从12月12日龙虎榜数据来看，素有“著名游资方新侠”之称的安信证券西安曲江池南路证券营业部现身其龙虎榜的买入席中，机构席位多出现于卖出席位中。
（本文首发于钛媒体APP，作者｜ 张海霞）